Artista perugino, figlio naturale di Domenico di Paris Alfani, Orazio venne legittimato non 1520. Influenzato dalla pittura del padre, che era legato anche a Raffaello, Orazio subì molti influssi dal Rosso Fiorentino, dal Parmigianino e da Raffaellino del Colle. Anche il fratello Cesare era pittore. Si dedicò anche all'arte dello stucco e all'architettura. Lavorò per molti anni a Trapani. Nel 1545, al suo ritorno in Umbria, venne eletto camerlengo dell'Arte dei Pittori. Nel 1573 fondò, insieme a Raffaele Sozi, l'Accademia di Belle Arti, tuttora attiva, seconda solo a quella fiorentina. Nel 1576, in seguito alla scomparsa di Vincenzo Danti fu nominato pubblico architetto. Morì nel 1583, a 73 anni, a Roma, dove si era recato per motivi di lavoro e non si conosce il luogo di sepoltura.