La chiesa ha pianta a croce latina, ad una sola navata, con abside poligonale e copertura voltata a crociera. Sui bracci del transetto si aprono due cappelle, a sinistra quella del Sacramento (1478) e a destra quella del Crocifisso (1560). Sul lato destro di quest'ultima una bella porta cinquecentesca introduce in un vano (Cappella di San Giuseppe o S. Sepolcro), adibita a pinacoteca fino a qualche anno fa. Sul lato sinistro della navata centrale, dopo gli altari della Natività della Vergine e quello del Nome di Maria, si apre la Cappella Baglioni. La navata, arricchita di sette altari, si presenta come un radicale intervento di abbellimento operato nel tardo Seicento. La decorazione plastica, concepita in maniera organica e che si dispiega su tutte le pareti, senza però soffocare l'architettura, costituisce uno dei più interessanti testi della civiltà plastica del Seicento in Umbria.

• Preesistenze
  • Resti dell'antichità romana sono visibili in chiesa (capitello corinzio, varie epigrafi), spicca fra tutti l'altare funerario di Gaio Titenio Flacco (I sec.), utilizzato oggi come acquasantiera; anche all'esterno si trovano segni evidenti: sotto al robusto campanile in stile romanico si conservano due colonne romane in marmo (poste all'inizio del secolo) che probabilmente furono utilizzate nelle varie fasi architettoniche della chiesa. Della primitiva fase romanica restano inoltre lo stipite sinistro e l'architrave attribuiti a Binello e Rodolfo, due scalpellini attivi tra il XII e XIII sec. anche nella vicina Bevagna.
• Elementi decorativi
  • Tra le numerose opere d'arte che si trovano nella chiesa, la più nota è la Cappella Baglioni affrescata da Bernardino di Betto detto il Pinturicchio con le immagini dell'Annunciazione, Adorazione dei pastori e Disputa nel Tempio sulle pareti, e le quattro Sibille sulla volta. L'altare maggiore opera di Rocco di Tommaso da Vicenza tra il 1512 e il 1520 è in muratura e mensa in pietra, con affreschi e stemma del vescovo di Spoleto Eroli a cui apparteneva Spello nel 1500.
• Pavimenti e pavimentazioni
  • Le pavimentazioni dell'aula liturgica e del presbiterio sono costituite da mattonelle quadrate in cotto.
• Impianto strutturale
  • L'edificio ha muratura portante in pietra con volte a crociera. Copertura a falde inclinate.
• Coperture
  • La copertura della chiesa è a volta a crociera. La struttura della navata centrale è composta da capriate metalliche con solaio in lamiera grecata zincata e getto di calcestruzzo alleggerito con annegata rete elettrosaldata. Le travi reticolari in acciaio appoggiano, per mezzo di un vincolo a cerniera ed uno scorrevole, su di un cordolo in cemento armato realizzato in testa ai muri perimetrali per una larghezza pari a circa 2/3 di quella del muro stesso.

• XII ‐ XII (edificazione intero bene)
  • L'edificio è stato costruito su strutture edilizie di età romana. Secondo la tradizione, la chiesa, inizialmente intitolata alla Natività della Maria, sorge sui resti del tempio dedicato a Giunone e Vesta. Non si conosce con precisione la data di fondazione della chiesa. Per certo si sa che nel 1025 era annoverata fra le chiese dei camaldolesi. Nel secolo XII dipendeva dall'Abbazia Camaldolese di S. Silvestro di Collepino, come testimoniano i due stemmi, di fattura quattrocentesca, immurati nella facciata, ai lati del finestrone centrale.
• XIII ‐ XIII (completamento lavori  intero bene)
  • Nella seconda metà del XIII secolo viene completata la fabbrica della chiesa.
• XV ‐ XVI (ristrutturazione intero bene)
  • A partire dalla seconda metà del XV secolo, l'edificio viene sottoposto a numerosi interventi di ristrutturazione tra i quali: la costruzione della sacrestia (1478), la costruzione del porticato (1510), ma soprattutto la realizzazione della cappella Baglioni, detta "Cappella Bella", affrescata dal Pinturicchio. Nello stesso periodo avviene anche la riconsacrazione dell'altare maggiore, intorno al quale si era cominciato a costruire, da parte di Rocco da Vicenza, il ciborio, terminato nel 1515.
• 1513 ‐ 1513 (dedicazione intero bene)
  • All'atto della riconsacrazione della chiesa, dopo i lunghi lavori di ristrutturazione, si crede opportuno dedicarla a Maria Santissima Assunta in Cielo.
• 1525 ‐ 1527 (costruzione campanili)
  • Viene costruita nel 1525 la cella campanaria del campanile più antico, e nel 1527 si costruisce il campanile secondario (dell'Annunziata), esterno all'edificio.
• 1644 ‐ 1644 (ristrutturazione facciata)
  • La ristrutturazione seicentesca, i cui lavori vengono intrapresi dal maestro Belardino da Como, determinano la demolizione del porticato e l'avanzamento (di circa sei metri) e l'assetto definitivo della facciata. La fronte, a seguito dell'intervento, viene ricostruita con lo stesso materiale. Le novità, chiaramente individuabili, sono il coronamento della parte terminale, il finestrone rettangolare e i battenti del portale.
• 1670 ‐ 1670 (decorazione interno)
  • La decorazione a stucco delle pareti interne della chiesa è attribuita ad Agostino Silva da Val di Morbio Inferiore.
• XIX ‐ XIX (restauro interno )
  • Vengono restaurati il pulpito e la Cappella Baglioni.
• XX ‐ XX (ristrutturazione intero bene)
  • Nel XX secolo si realizzano importanti interventi di ristrutturazione e restauro dell'edificio religioso. Nella prima parte del Novecento avviene il restauro completo del tetto, la ricostruzione del pavimento e rifacimento degli stucchi. Negli anni '80 e '90 del Novecento, periodo in cui è priore parroco mons. Giuseppe Bertini, la chiesa viene sottoposta a nuovi restauri: restauro del campanile principale e secondario, restauro della Cappella del Sacramento, risanamento e consolidamento della zona absidale della chiesa e rifacimento del tetto della Cappella del Crocifisso, restauro della Cappella del Battistero, della Cappella dell'Annunziata, della sacrestia.
• XXI ‐ XXI (ristrutturazione e miglioramento sismico intero bene)
  • Gli ultimi interventi interessano la chiesa in maniera diffusa, anche dal punto di vista del ripristino strutturale e del miglioramento sismico. Interventi effettuati successivamente agli eventi sismici del 1997.

• ambone ‐ intervento strutturale (1985)
  • L'intervento di adeguamento liturgico ha previsto la realizzazione di un ambone in bronzo fuso, opera del maestro Alfredo Romagnoli di Roma. Non si possiedono dati in riferimento alle autorizzazioni civili ed ecclesiastiche.
• presbiterio ‐ intervento strutturale (1985)
  • Un secondo intervento di adeguamento liturgico ha previsto il restauro completo del coro e il ripristino della sede vescovile. Non si possiedono dati in riferimento alle autorizzazioni civili ed ecclesiastiche.